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COVID-19实验性疗法研究的解释

作者: dly
- 2020 -
10/15
15:23

Mayo Clinic Discovery’s Edge副编辑  Sara Tiner

数月的疫情之后,很明显COVID-19可以通过多种方式影响人们。有些人可能会感染但却没有症状,即所谓的无症状患者。其他人有症状,但疾病并不严重。不过第三类可能会因为严重的并发症而需要住院治疗。对于那些有症状的患者,或病情发展到需要住院治疗的患者,研究人员正在研究什么可能起作用,并同时在新、旧实验性疗法中寻找希望的曙光。在医院中有几种方法可以辅助患者撑过这种疾病。实验性疗法主要有两类:抗病毒药物和免疫调节剂。

抗病毒药物

这组药物可防止病毒自我复制。RNA中断之所以起作用,是因为与人类细胞和DNA不同,SARS-CoV-2带有在RNA上进行复制的指令。由于病毒无法自行复制,也就是说,它们不像人那样是活的,病毒必须通过劫持宿主细胞来制造更多病毒。通常,抗病毒药物靶向劫持/复制过程的一个方面并将其阻断。

抗病毒药物的一个例子是瑞德西韦。瑞德西韦可阻断使病毒能够自我复制的RNA翻译。根据2020年5月22日新英格兰医学杂志上发布的数据,与安慰剂相比,该药物可使住院患者的恢复时间缩短四天。它于2020年5月1日由FDA授权用于严重COVID-19疾病的实验性治疗。

正在研究的另一类针对患者的实验性疗法将重点从病毒转移到人体的免疫系统。这些药物和疗法基于针对其他目的的药物,以及专门为治疗COVID-19而正在开发的新药物。

以免疫系统为中心的实验性治疗

这些药物被称为免疫调节疗法,专注于免疫系统对病毒的反应。一组称为类固醇的药物可以舒缓免疫系统。在关节炎、哮喘等疾病或某些癌症或多发性硬化症发作的治疗中,人们通常会服用类固醇。类固醇作用于炎症以及炎症发展和持续升级的方式。研究人员正在确定这种干预是否对COVID-19严重病例有帮助。在2020年7月17日发表于NEJM的一篇论文中,一种名为地塞米松的类固醇据报道可降低死亡率,根据第28天时的统计,通风或输氧的患者死亡率分别从41.4%降低至29.3%,从26.2%降低至23.3%。

其他免疫调节药物专注于被称为抗体的免疫系统部分。这些Y形的蛋白质片段具有多种功能,但基本上它们附着于人体需要注意的物体,并标记它以吸引免疫系统的注意。举例而言:当病毒入侵细胞时,它钻穿细胞膜,接管并进行复制,直至细胞破裂,从而释放新的病毒颗粒去感染其他细胞。随着病毒的传播,其中一些不良行为者会触发免疫系统“红色警报”。经过一系列事件后,称为B细胞的免疫细胞转化为浆细胞并开始产生抗体。一些抗体会使入侵的病毒窒息,基本上会将其粘合成为不活动的粘性物质。其他抗体像一把钥匙插入病毒膜上的锁,阻止其钻入新细胞并继续复制过程。

根据自然杂志中的一篇文章,抗体最早是在100多年前暴露于白喉或破伤风毒素的动物血液中发现的。但是很难分离出一种类型的抗体并复制出来进行研究。

1975年,研究人员找到了一种方法,将产生所需抗体的细胞与骨髓瘤癌细胞结合在一起,从而只产生该抗体,骨髓瘤癌细胞可以无需正常细胞分裂时的断裂而复制。这些细胞被克隆并培养,直至分离出仅产生靶抗体的品系。最终,它们被称为单克隆抗体。基于单克隆抗体的药物旨在推动免疫系统发挥作用或阻断其活性。这些药物还可以帮助研究人员开发新的方法来诊断和治疗疾病。这些药物调节负责免疫反应的蛋白质或细胞。

COVID-19和单克隆抗体

就COVID-19而言,正在研究单克隆抗体作为重症患者的治疗方法,以及作为在疫苗无法获得、无效或不推荐的人群中增强免疫反应(称为被动免疫)的一种方法。研究人员正在研究来自康复患者的抗体,以确定哪种抗体最能有效阻止病毒劫持细胞或控制SARS-CoV-2免疫反应。迄今为止,绝大多数抗体靶向帮助该病毒感染人体细胞的SARS-CoV-2刺突蛋白。

此外,研究人员还正在梳理现有的单克隆抗体药物,以确定哪些药物可能有助于治疗COVID-19。ClinicalTrials.gov列出了大约十几项针对COVID-19感染、(感染性)肺炎、肺损伤或急性呼吸窘迫综合征单独或联合使用单克隆抗体的研究。市场上这些候选药物用于治疗癌症或类风湿性关节炎等常见病,或噬血细胞性淋巴组织细胞增生症等罕见病。

Lenzilumab是这种药物的一个例子。它可以阻断某个免疫化学物质“红色警报”,这种警报会导致产生更多白细胞,例如单核细胞、巨噬细胞和粒细胞。该药物被批准用于治疗哮喘、类风湿性关节炎和白血病。目前正在进行试验,以确定这种单克隆抗体是否可以缓解COVID-19严重疾病期间由免疫系统造成的损害。

确定最有希望的靶标

关于单克隆抗体药物的一些数据是已知的。Sarilumab和Tocilizumab是两种最早被研究的药物,它们都专注于免疫系统用来交流的一种被称为白细胞介素6的化学物质。白细胞介素6在感染过程中由白细胞释放,可增强免疫机能和炎症。但是,如果不能严格控制白细胞介素6,结果可能是持续的炎症,并最终导致自身免疫性疾病。单克隆抗体药物可阻断白细胞介素6的受体,从而阻止其到达细胞。但是,与安慰剂或COVID-19患者的标准治疗对比,两种药物均未显示出益处。

但IL-6只是一种靶标。世界各地的研究人员正在分解SARS-CoV-2病毒,并正在揭示免疫系统如何针对这种新的人类病毒作出反应。根据抗体治疗追踪器,在26个国家/地区中,至少有243家公司正在针对病毒或免疫系统中的48个靶标探寻基于抗体的疗法。从发现实验室到药物批准的最后阶段,全世界的研究人员都希望能够组装一个新的单克隆抗体工具箱来控制COVID-19。

恢复期血浆

调节免疫系统的最古老选择是使用已经康复的人产生的抗体。这些抗体从先前患者的血液中收集,并给予患有严重COVID-19疾病的患者。2020年4月,Mayo Clinic被FDA选中,以领导一项为患者进行COVID-19恢复期血浆给药的扩大供应计划。这项全国性计划发布了有关该疗法安全性的数据及其如何有助于患者的可能迹象。根据这些报告,恢复期血浆达到了FDA的紧急使用授权标准,并且扩大供应计划已中止。该授权表明在Mayo和世界各地的研究继续进行的同时,患者可以继续接受恢复期血浆。  

从旧到新

从古老的智慧到衰老研究中的最新思想之一,COVID-19研究人员从未将任何可能排除在外。Mayo Clinic的研究人员正在研究一种名为Senolytic的新型药物,可为COVID-19患者提供辅助治疗。Senolytic药物靶向所谓的衰老细胞。这些细胞是身体指示要关闭但却拒绝死亡的细胞。衰老细胞或僵尸细胞已证实与许多衰老疾病相关,但现在正在研究将某种靶向这些细胞的药物用于治疗COVID-19。在Mayo Clinic的一项临床试验中,研究人员正在研究该药物是否可以防止COVID-19患者的病情恶化,这点可以通过是否需要增加呼吸支持、是否需要采取针对身体虚弱的一般措施,或通过是否从轻度COVID-19发展为严重疾病来衡量。

通过在这些工作中累积大量患者,开始诸如Mayo正在进行的临床试验,并在诸如恢复期血浆等工作的计划中收集数据,随着时间的推移,研究人员将能够区分有效和无效的方法,并了解什么可能会有害。


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